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在仿制藥一致性評(píng)價(jià)開發(fā)過程中，我們經(jīng)常會(huì)遇到參比制劑或自研制劑的批內(nèi)差異較大，不能滿足第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差≦20%或者自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差≦10%的條件，因此不能用相似因子（f2）來比較相似性。

除了優(yōu)化溶出條件和改進(jìn)處方工藝外，我們通常會(huì)舍棄第一個(gè)偏差較大的點(diǎn)（通常這種做法是缺乏科學(xué)依據(jù)的，特別是有法規(guī)推薦的取樣點(diǎn)時(shí)）。其實(shí)，不適用f2的時(shí)候我們可以采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法來計(jì)算相似性。

2015年02月05日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中對(duì)于批內(nèi)溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于15%的藥品，可能更適于采用非模型依賴多變量置信區(qū)間方法進(jìn)行溶出曲線比較。

2016年3月18，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)），其中提到當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證。

FDA的指導(dǎo)原則《Guidance for Industry：Dissolution Testing ofImmediate Release Solid Oral Dosage Forms》，在V.DISSOLUTION PROFILE COMPARISONS：B. Model Independent Multivariate Confidence Region Procedure的章節(jié)中也明確指出：In instances where within batch variation is more than 15% CV, a multivariate model independent procedure is more suitable for dissolution profile comparison。

CFDA和FDA對(duì)非模型依賴多變量置信區(qū)間法的比較步驟是一致的：

1. 測(cè)定參比樣品溶出量的批間差異，然后以此為依據(jù)確定多變量統(tǒng)計(jì)矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。

2. 確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩（MSD）。

3. 確定上述步驟2中受試和參比樣品實(shí)測(cè)溶出量多變量統(tǒng)計(jì)矩（MSD）的 90%置信區(qū)間。

4. 如果受試樣品的置信區(qū)間上限（3）小于或等于參比樣品的相似性限度（1），可認(rèn)為兩個(gè)批次的樣品具相似性。

但是CFDA和FDA均未說明MSD具體如何計(jì)算，現(xiàn)用最廣的計(jì)算函數(shù)就是1996年FDA專家Yi Tsong 等人在論文《Statistical Assessment Ofmean Differences Between Two Dissolution Data Sets》一文中采用的Mahalanobis Distance（哈拉諾比斯矩，也有人譯作馬氏距離），計(jì)算公式如下：

以下列3批參比制劑和1批受試制劑的樣本數(shù)據(jù)為例來計(jì)算溶出曲線的相似性。計(jì)算軟件采用中國藥科大學(xué)張勇博士開發(fā)的DDSolver。

1. 我們用DDSolver分別計(jì)算參比1和參比2、參比1和參比3、參比2和參比3的MSD值為：0.6976、0.9464、1.1379，選擇MSD的相似性限度為最大值1.1379。

2. 計(jì)算受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩（MSD）為2.0972。

3. 計(jì)算受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩（MSD）90%置信區(qū)間為0.7745-3.4199。

4. 多變量統(tǒng)計(jì)矩（MSD）90%置信區(qū)間上限3.4199大于參比樣品的MSD相似性限度1.1379，因此，受試制劑與參比制劑不具相似性。受試和參比樣品平均溶出量的溶出曲線如下。

雖然以上數(shù)據(jù)不滿足f2計(jì)算條件，為了進(jìn)行比較，我們嘗試計(jì)算受試和參比樣品平均溶出量的f2值為54.75，結(jié)果判斷為相似，而推薦的MSD的方法判斷為不相似。因此，根據(jù)指導(dǎo)原則科學(xué)合理的選擇相似性計(jì)算方式非常重要。