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磷酸鈣TRI-CAFOS? 200-7是一種具有顆粒結(jié)構(gòu)的磷酸鈣類的助流劑材料。200-7的高堆密度和獨(dú)特的顆粒結(jié)構(gòu)，可顯著增強(qiáng)粉末流動(dòng)性并減少粉塵的形成，并且推動(dòng)了生產(chǎn)向更有效工藝的轉(zhuǎn)換，例如，從制粒到直接壓片。
1、助流劑助流機(jī)制
無論最終產(chǎn)品是固體、半固體或液體劑型，幾乎每個(gè)藥物生產(chǎn)過程都涉及固體物質(zhì)的處理。粉狀物料常通過漏斗、管道等多種設(shè)備輸送，因此，粉末的流動(dòng)性顯得非常重要，粉末流動(dòng)性不好可能導(dǎo)致嚴(yán)重的問題，例如API劑量不均勻和隨后的批次拒收或批次撤回。
必須知道是什么原因?qū)е铝朔垠w流動(dòng)性差，從而有針對(duì)性的提高其流動(dòng)性。常見的粉末流動(dòng)差的原因有很多，如：
粉末密度的影響
影響粉層孔隙率
顆粒形狀/形態(tài)(表面粗糙度)
粒度分布
含水量
存儲(chǔ)壓縮
通常用助流劑來提高API粉體的流動(dòng)性，增強(qiáng)流動(dòng)性的機(jī)制概括來說有如下幾種:
物理分離引起的范德華相互作用的減少，如圖1所示
由于表面光滑而減少摩擦(用于顆粒)，如圖1所示
主體顆粒中的靜電荷的分散
助流劑優(yōu)先吸附水分
圖1. 物理分離和促進(jìn)顆粒表面光滑圖示
少量助流劑即可達(dá)到很好的助流效果，其用量通常為1-3%，用量太大甚至?xí)a(chǎn)生相反的效果，并降低粉末的流動(dòng)性，如圖2所示。
圖2. 助流劑用量對(duì)粉體顆粒流動(dòng)性的影響
2、新型助流劑 磷酸鈣
磷酸鈣 TRI-CAFOS? 200-7：
分子式：Ca5（PO4）3OH
CAS號(hào)：12167-74-7
符合：NF，Ph.Eur.
TRI-CAFOS? 200-7在氣體擴(kuò)散中測(cè)量PSD(體積分布)：
圖3. 磷酸鈣200-7的粒徑分布和電鏡圖
3、磷酸鈣與二氧化硅對(duì)比
圖4. 磷酸鈣200-7、布洛芬及混合后的電鏡圖
從圖3可以看出磷酸鈣200-7的小顆粒非常均勻的包裹在API的表面，使得API當(dāng)中有溝壑的地方得到填充，讓其表面變得光滑，從而提高了其流動(dòng)性。
電鏡圖對(duì)比
圖5.磷酸鈣200-7、二氧化硅及分別與布洛芬混合后的電鏡圖
A：布洛芬
B：TRI-CAFOS? 200-7
E：親水性膠體二氧化硅
以及如下幾組，助流劑在布洛芬晶體表面分布，減弱了API顆粒間的相互作用：
C-D：表面覆蓋TRI-CAFOS? 200-7的布洛芬
F-G：表面覆蓋二氧化硅的布洛芬
從上圖可以看出布洛芬分別與TRI-CAFOS? 200-7及二氧化硅混合后，圖C-D里的粉塵比F-G的明顯減少，TRI-CAFOS? 200-7的粉塵形成優(yōu)于二氧化硅。
流動(dòng)性能對(duì)比：
圖6. 不同混合器速度和不同進(jìn)料速率下粉體的基本流能(BFE)
在不同混合器速度和不同進(jìn)料速率下，使用TRI-CAFOS? 200-7混合可以降低粉體BFE，同時(shí)混合物具有較高的堆密度，表明粉末流動(dòng)性得到改善。
圖7. 布洛芬混合物的流動(dòng)函數(shù)(FF)
通常，較高的FF值表示物料易于流動(dòng)，而較低的FF值表示物料難以流動(dòng)。與二氧化硅的共混物相比，測(cè)量到的布洛芬和TRI-CAFOS? 200-7混合物的流動(dòng)性明顯更高，被證明具有更好的流動(dòng)性。
4、磷酸鈣200-7助流效果
材料
1、MCC type 101、紅色食用色素、TRI-CAFOS? 200-7
2、流動(dòng)性差的API：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、布洛芬、TRI-CAFOS? 200-7
方法
1、MCC type 101、紅色食用色素粉末和TRI-CAFOS? 200-7一起混合5分鐘后放入漏斗中觀察其流動(dòng)性。
2、原料藥在不經(jīng)過篩分的情況下，使用滾筒式混合機(jī)以32轉(zhuǎn)/分的速度混合15分鐘，每5分鐘進(jìn)行一次感官檢查。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
圖8. 是否添加磷酸鈣200-7的流動(dòng)性差別
示例：有色纖維素細(xì)粉在有/無TRI-CAFOS? 200-7的情況下通過漏斗的流動(dòng)情況。試驗(yàn)中，“normal”粉末混合物中流動(dòng)性差的微晶纖維素細(xì)粉（type 101）占比97%，流動(dòng)性差的著色劑占比3％?！癴lowenhanced”的粉末混合物包含96％的流動(dòng)性差的微晶纖維素細(xì)粉（type 101）、3％的流動(dòng)性差的著色劑，以及1％的磷酸鈣TRI-CAFOS? 200-7。
結(jié)論：從以上試驗(yàn)可以看出，沒有添加TRI-CAFOS? 200-7的粉末混合物流動(dòng)性非常差，粉末會(huì)卡在漏斗中，而添加TRI-CAFOS? 200-7的粉末混合物不會(huì)被卡在漏斗中，流動(dòng)性增強(qiáng)。
?與布洛芬混合后的結(jié)果：
結(jié)論：對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬都是細(xì)粒劑的API，并有結(jié)塊的現(xiàn)象發(fā)生，在加入助流劑TRI-CAFOS? 200-7之后，在不經(jīng)過篩分的情況下混合攪拌15分鐘，可以看到結(jié)塊現(xiàn)象明顯下降，流動(dòng)性增強(qiáng)。
總結(jié)：
TRI-CAFOS? 200-7能夠完全解聚“塊狀”物料(例如許多細(xì)粒度的原料藥)
TRI-CAFOS? 200-7不會(huì)自行聚合(沒有“雪球”漂浮在混合物上)
TRI-CAFOS? 200-7的處理不需要過篩，區(qū)別于其他需要過篩的助流劑，使生產(chǎn)工藝更加簡單。
通過添加TRI-CAFOS? 200-7，可以顯著改善許多流動(dòng)性差的物質(zhì)(如原料藥)的流動(dòng)性，為選擇直接壓片生產(chǎn)提供了一條途徑。
5、磷酸鈣200-7減少粉塵形成
案例二、由助流劑形成的粉塵：TRI-CAFOS? 200-7的主要優(yōu)點(diǎn)
粉塵的形成會(huì)嚴(yán)重危害健康，處理“多塵”物料通常更具挑戰(zhàn)性(稱量、灌裝、進(jìn)料)，下圖右邊顯示的儀器可以測(cè)量粉塵的形成。
圖10. 粉塵形成測(cè)量儀器
TRI-CAFOS? 200-7顯著減少了粉塵形成，并且粉塵沉降速度快。
“粉塵值”表示30秒后空氣中顆粒物與參考樣品的比值(TRI-CAFOS? 200-7)，由圖中可以看出TRI-CAFOS? 200-7形成的粉塵是最少的。
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總結(jié)：
試驗(yàn)顯示，TRI-CAFOS? 200-7形成的粉塵顯著減少，這是由于磷酸鈣的堆積密度較高，并且呈團(tuán)聚狀態(tài)TRI-CAFOS? 200-7產(chǎn)生的粉塵不僅低得多，而且形成的粉塵沉降也快得多。
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