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來源：藥事縱橫-梅希

藥用輔料是指生產(chǎn)藥品時處方中使用到的賦形劑和添加劑，是除了活性成分（原料藥，API）或前體藥物以外，在安全性方面已進行了合理評估的物質(zhì)。輔料除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、調(diào)節(jié)藥物釋放等重要功能，是可能會影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。在制劑制備過程中，藥用輔料選用是否得當會影響制劑的安全性、有效性、穩(wěn)定性、經(jīng)濟性和順應(yīng)性。

本文通過圍繞輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過幾個案例展示了輔料功能和性質(zhì)對制劑研發(fā)的影響，并總結(jié)了輔料質(zhì)量屬性的分析技術(shù)，旨在提示廣大研發(fā)人員重視輔料的質(zhì)量研究與控制。

輔料可以有多種分類方式，如下圖可見，包括有機輔料、無機輔料，每類別根據(jù)結(jié)構(gòu)不同都可以分為簡單（結(jié)構(gòu)簡單、明確）和復(fù)雜（結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不明確）的，根據(jù)來源不同，分為合成、半合成、天然的輔料。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性是物理的、化學(xué)的、生物的、微生物的屬性和特性，這個屬性應(yīng)被限定在一個適當?shù)南薅取⒎秶鷥?nèi)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

對于原料藥而言，可能包括質(zhì)量標準范圍內(nèi)的，如有關(guān)物質(zhì)、含量、異構(gòu)體、水分、干燥失重、殘留溶劑、溶解性等，還有可能包括與制劑的溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性、工藝等相關(guān)的晶型、粒度、晶癖。

而對于輔料而言，一般包括雜質(zhì)、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。與原料不同，輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有時很難發(fā)現(xiàn)，由于受到API（性質(zhì)、劑量大小）、處方（組成、比例）、生產(chǎn)工藝等的影響，某種屬性（例如粘度）對于某藥物可能是關(guān)鍵的，而對另一種藥物，或另一個不同劑量的藥物而言，可能就不是關(guān)鍵的，也就是說輔料屬性的發(fā)現(xiàn)和確定是否關(guān)鍵與很多因素有關(guān)，如果在研發(fā)初期研究不充分、沒有發(fā)現(xiàn)、沒有總結(jié)，可能就不會發(fā)現(xiàn)輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，即使一次通過生物等效性試驗（BE），也難保后期放大、持續(xù)生產(chǎn)、臨床安全性、有效性方面不出問題。

因此，在研究過程中，我們還應(yīng)該把更多的精力放在系統(tǒng)研究輔料特性上，細致思考和觀察，把輔料的CQAs與成品的處方組成、生產(chǎn)工藝和CQAs結(jié)合起來，找到其中的因果關(guān)系。

不難理解，與API一樣，輔料的理化性質(zhì)、機械性質(zhì)的差異也是由其生產(chǎn)工藝決定的，不同的生產(chǎn)工藝（或參數(shù)）會生產(chǎn)出不同性質(zhì)的輔料。如果輔料生產(chǎn)的起始物料、生產(chǎn)工藝（如全合成、半合成、發(fā)酵）、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)規(guī)模、工藝參數(shù)等發(fā)生了變化，那么輔料中也就可能產(chǎn)生新的工藝雜質(zhì)，也可能導(dǎo)致某些理化性質(zhì)發(fā)生變化，甚至引起機械性質(zhì)、粉體學(xué)性質(zhì)的變化，例如不同pH、不同粒度等。

一般來講，對于通過發(fā)酵、降解工藝生產(chǎn)的輔料，其發(fā)生質(zhì)量差異的可能性比全合成的輔料要大。因為前兩者的生產(chǎn)工藝有時較復(fù)雜，工藝參數(shù)控制往往較寬，而后者如果起始物料不變，工藝參數(shù)調(diào)整的空間較小。

在原輔料相容性過程中，在不同廠家輔料的篩選中，在穩(wěn)定性的放樣考察中，要特別注意研究和總結(jié)不同性質(zhì)的輔料對有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出等CQA的影響，然后去分析輔料的哪些屬性會引起這種結(jié)果，是水分、pH、雜質(zhì)、過氧化物、粒度還是其他。對于特殊工藝制備的制劑（如緩釋制劑），特殊BCS分類的藥物（如BCS II或IV類）來講，輔料的特性研究更加關(guān)鍵。研發(fā)中，要關(guān)注不同供應(yīng)商來源的同種輔料、相同廠家的不同批次輔料之間的差異，盡可能多了解輔料的生產(chǎn)工藝。

輔料CQA能否發(fā)現(xiàn)，與人員水平有關(guān)、工藝有關(guān)、還與所選擇檢測方法和技術(shù)有關(guān)。

輔料對制劑成品質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝的影響是通過輔料的功能、輔料的質(zhì)量以及輔料與輔料、輔料與藥物的相互作用來實現(xiàn)的。輔料的性質(zhì)可分為物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)兩大類。在物理性質(zhì)中，常見的性質(zhì)例如粉體學(xué)性質(zhì)（流動性、可壓性、粒度分布、形態(tài)等）；化學(xué)性質(zhì)中，常見的性質(zhì)例如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、取代度、雜質(zhì)等。目前有非常多的關(guān)于輔料特性差異的報道，作者僅僅列出幾個案例來說明問題，其他代表性案例，讀者可自己可通過文獻查找，不再一一列舉。

Parteck?M200、M100 直壓甘露醇和直壓甘露醇C、D 這四種不同型號的甘露醇與主藥相容性好，但不同型號的甘露醇之間還是存在一些差異[1]。

表1. 粉體學(xué)測定結(jié)果

一般來說，卡式指數(shù)在25%以下時流動性較好，卡式指數(shù)越小，粉體的填充性越好，相反卡氏指數(shù)較大，可壓性好。通過表1可以看出除Parteck? M100 直壓甘露醇外的3 種型號甘露醇及其混合藥物后測得的卡式指數(shù)均小于20%，而Parteck? M100 直壓甘露醇及其混粉的卡式指數(shù)也不大于25%，在填充性和可壓性方面各有所長。

然而，在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線表明，在水中，含Parteck? M200、M100直壓甘露醇的模型藥物吲達帕胺的溶出結(jié)果優(yōu)于直壓甘露醇C、D，而在其他3 種溶出介質(zhì)中的4條溶出曲線趨勢一致，說明藥物與Parteck? M200、M100 直壓甘露醇混合壓片后的溶出度具有一定優(yōu)勢。

圖1. 片劑在水（A）、0.1mol/L 鹽酸（B）、pH 4.5 醋酸緩沖液（C）和pH 6.8 磷酸緩沖液（D）中的溶出曲線

通過這個案例可知，相同種類輔料不同型號、不同粉體學(xué)性質(zhì)的輔料在特定處方、工藝條件下，對制劑成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響不同，因此對于粉末直壓工藝而言輔料的粉體學(xué)指標是一個關(guān)鍵因素。

采用粒徑較大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉壓片，發(fā)現(xiàn)壓片過程中的硬度、厚度、重量差異等均符合要求，但壓片結(jié)束時片子的含量偏高，是什么原因呢？

原來200SD在混合粉中先從料斗中流出，而粒徑較小的主藥粘在料斗壁上，最后流出，導(dǎo)致壓片結(jié)束時飼料器及片子含量偏高。當換用粒度較小的甘露醇100SD 時，由于100SD的粒徑和主藥差異不大，因此并沒有出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，示意圖如圖2 所示[2]。

圖2. 粉體在壓片過程中料斗內(nèi)的流變學(xué)

作者在對壓片過程中模孔和片子的數(shù)據(jù)進行分析時發(fā)現(xiàn)，甘露醇100SD和200SD混合粉體表現(xiàn)出了相同的現(xiàn)象：?？變?nèi)的含量均比同時間的片子含量偏高。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是什么呢？作者認為，對于直接壓片工藝，粉末并未經(jīng)過制粒過程，粉末分子間僅有微弱的范德華力連接，很容易受到外界的影響，上沖在壓?？桌锏奈锪蠒r，造成了粒徑較小的主藥飛散出?？锥棺罱K片子的含量相對偏低。

通過這個案例可知，相同種類不同粒度的輔料，在特定藥物、處方、工藝條件下，對成品的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響不同，因此“粒度”是一個關(guān)鍵因素，在一個選定的制劑工藝條件下，需要對輔料提出“特殊要求”。

在設(shè)計難溶性藥物口服固體制劑時，制劑人員面臨著極大的挑戰(zhàn)，特別是高劑量藥物。提高溶出度和/或溶出速率是提高難溶解性藥物口服生物利用度的必要條件。目前有許多方法可以提高溶出，如采用酸化劑或堿化劑調(diào)節(jié)pH值、絡(luò)合物、固體分散體、制備成無定型藥物、減小粒度以及使用表面活性劑等。表面活性劑可以在提高藥物溶解度方便發(fā)揮一種或多種作用，如改善藥物的潤濕性和溶解性，并減少或防止藥物沉淀。從生產(chǎn)角度而言，使用表面活性劑提高溶解度比其他非常規(guī)劑型（如固體分散體）更適合生產(chǎn)與降低成本。

十二烷基硫酸鈉（SLS）是一種很常用的陰離子型表面活性劑，具有很強的增溶能力，用在固體口服制劑中提高難溶性藥物的溶解度。除了上述作用之外，SLS還會影響口服固體制劑的生產(chǎn)過程。不同來源的SLS含有不同含量的表面活性雜質(zhì)，其中大部分是同源的醇類，其表面活性在SLS的兩個數(shù)量級以上（見表2）。這些已知或未知的雜質(zhì)可能有助于表面活性劑的功能，并改變SLS在溶出介質(zhì)或固體口服制劑中提高藥物溶解性時的增溶作用。不同來源的SLS可能具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、粒度、微觀形態(tài)，這可能影響藥物的溶出和生產(chǎn)過程[3]。

表2. 不同來源的SLS檢測結(jié)果

不同來源的SLS的掃描電鏡圖如下所示，Spectrum公司SLS大多數(shù)顆粒具有更少的球形形狀，長度大于25μm，一些聚集體大于150μm。Cognis公司的SLS大多數(shù)顆粒是較大、多孔、不規(guī)則的聚集體。Sigma公司的SLS顆粒呈薄片狀，表面有層狀結(jié)構(gòu)，顆粒的直徑約為2μm至數(shù)百微米。三個公司的SLS粒度分布測定結(jié)果差異很大。

圖3. Spectrum公司的SLS掃描電鏡圖

圖4. Cognis公司的SLS掃描電鏡圖

圖5. Sigma公司的超純SLS掃描電鏡圖

圖6. Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布圖（未微粉、微粉）

在濕法制粒中，不同來源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒時間也不同。含有SpectrumSLS的輔料制粒時的用水量比其他兩個來源的SLS少。因此在固定制粒時間時制粒所需的水量與SLS的表面張力的順序相同：Spectrum < Cognis < Sigma（超純）。

表3. 不同來源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒時間

根據(jù)上述案例可見，在進行含有SLS的制劑處方工藝研究中有必要研究不同來源SLS的性質(zhì)、粒度分布等性質(zhì)，必要時制定輔料的內(nèi)控標準。

某藥物的片芯輔料之一為all-rac-α-Tocopherol，中文名為α-生育酚，結(jié)構(gòu)式中含有酚羥基，作為抗氧劑使用。但有時研發(fā)人員誤將其認為是維生素E而使用了中國藥典中的原料藥維生素E作為抗氧劑使用，從結(jié)構(gòu)式中可見由于藥典中的維生素E為α-生育酚的醋酸酯，因此已沒有抗氧化作用了。所以，使用輔料時應(yīng)注意輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)和其作用的關(guān)系。

輔料中也有很多類活性雜質(zhì)，這類雜質(zhì)可以與API發(fā)生反應(yīng)。以過氧化物為例，聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、羥丙基纖維素（HPC）等是含有過氧化物的輔料，如果根據(jù)文獻報道或研究發(fā)現(xiàn)API容易被氧化，由于不同的API對氧化的敏感性可能不同，那么在處方篩選階段就需要設(shè)計相應(yīng)的實驗來研究論證這些輔料中不同過氧化物含量對制劑中雜質(zhì)的影響，根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果來確定該輔料中過氧化物需要控制在什么限度才能保證制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，保證雜質(zhì)在整個貨架期內(nèi)的增加趨勢不高于原研制劑。

輔料中的過氧化物包括過氧化氫(H2O2)，氫過氧化物(ROOH)，有機過氧化物(ROOR’)等。過氧化物常用于聚合物的生產(chǎn)，在純化過程中很難被完全去除，此外，在聚合物的降解時也可能會產(chǎn)生過氧化物。不同的生產(chǎn)條件、純化工藝、不同存放時間、不同生產(chǎn)廠家、以及相同廠家不同批次之間，過氧化物的含量都可能存在較大差異。

過氧化物可以通過以下三種途徑與API發(fā)生氧化反應(yīng)：親核加成、親電取代、金屬存在下的自由基反應(yīng)。如果發(fā)現(xiàn)API中的氧化雜質(zhì)增加，且處方中包括上述輔料應(yīng)進行由針對性的研究和控制。

醛類、有機酸（如甲酸、乙酸等）、還原糖、元素雜質(zhì)等輔料中活性雜質(zhì)的控制綜見美國基因泰克公司的綜述[4]。 

從上述案例中可見，輔料變異有時會顯著影響自身的性質(zhì)和功能，也會對制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝的選擇重要有影響。我國仿制藥一致性評價申報資料中的P.4部分就要求對輔料的控制進行研究和說明。因此，在仿制藥研發(fā)中，不但制劑人員應(yīng)該對輔料有深入了解，分析人員也應(yīng)該掌握評價輔料特性的分析方法，以促進對QbD藥品研發(fā)先進理念的理解。

從上文分析可知，輔料差異的來源包括：source to source，site to site，batch to batch， supplier to supplier，year to year等。為了表達這些差異，我們可以從“微觀”和“宏觀”兩個角度進行分析。

輔料的微觀屬性分析技術(shù)。X射線粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固態(tài)核磁SSNMR、KFT或干燥失重法、pH測定法等方法常用來對輔料的微觀屬性進行分析，如結(jié)構(gòu)式、晶型或無定型、熔點、水分、酸堿度等。其中，SSNMR法區(qū)分輔料化學(xué)結(jié)構(gòu)、NIR法在區(qū)分輔料批間差異方面具有重要應(yīng)用。

輔料的宏觀屬性分析技術(shù)。輔料粉體學(xué)特性的測定方法，如流動性、堆密度、壓縮指數(shù)、粒度分布、掃描電鏡（SEM）等指標都有相關(guān)的檢測技術(shù)，詳見USP<1174> POWDER FLOW粉體流動性等其他檢測技術(shù)章節(jié)。

當輔料的來源、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性等發(fā)生變化時，采用上述分析技術(shù)進行綜合分析，往往可以發(fā)現(xiàn)輔料性質(zhì)的差異，當然輔料的檢測方法也是需要進行方法學(xué)驗證的。

ICHM7和ICHQ3D大家經(jīng)常會用于成品的質(zhì)量控制，如原料藥或制劑。但是，對輔料的質(zhì)量控制而言，也有特殊規(guī)定。例如ICHM7規(guī)定對已上市藥品中使用的輔料、香精、著色劑等可不進行基因毒性雜質(zhì)的有關(guān)研究，然而對于新輔料而言，ICHM7要求對首次在制劑中使用到的輔料進行安全風(fēng)險評估，因此這類輔料需要關(guān)注遺傳毒性雜質(zhì)的控制。ICHQ3D用于原料藥和制劑的金屬雜質(zhì)控制，對于輔料而言，也可能引入金屬雜質(zhì)，如Pt、Pd等，ICHQ3D同樣適用于輔料的金屬雜質(zhì)研究，常用的方法為ICP-MS。

此外，EP、USP-NF、JP等國外藥典標準也經(jīng)常收載ChP沒有收載的輔料標準，在對輔料標準進行分析研究時，應(yīng)考察將其匯總對比，詳細標準檢測方法和限度，根據(jù)對制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，制定相應(yīng)的控制指標和控制方法、限度標準，從物料的源頭上來確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。

QbD理念通過ICHQ8、Q9、Q10指導(dǎo)原則進行了表達，QbD強調(diào)對制劑處方、工藝的理解和控制，其中重點概念包括目標產(chǎn)品質(zhì)量概括QTPP、關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA、關(guān)鍵物料屬性CMA、設(shè)計空間DS等。因此應(yīng)該對原料、輔料、包材、工藝、設(shè)備、分析方法等進行充分的研究與理解，對今后可能出現(xiàn)變異進行提前判斷。

對于輔料的選擇，是藥品研發(fā)中一個很重要的環(huán)節(jié)，輔料的選擇影響生物利用度（BA）或生物等效性（BE）、藥物穩(wěn)定性以及生產(chǎn)重復(fù)性。有時，輔料選擇時往往需要綜合考慮很多問題，如為了提高生物利用度、生物等效性而犧牲一定程度的藥物穩(wěn)定性，這時就需要選擇合理的包材或制定合理的控制策略來實現(xiàn)和保證。

把輔料的CQAs與制劑成品的QTPP聯(lián)系起來，只要制定了輔料控制策略就能夠保證產(chǎn)品符合要求，而為了完成這種“過程中的控制策略”，首先需要結(jié)合國內(nèi)外藥典標準對輔料的基本檢測指標進行分析；其次需要結(jié)合輔料的廠家報告和自檢結(jié)果分析存在的差異；第三需要結(jié)合制劑處方工藝研究尋找輔料的CQAs并制定適用于特定藥物的內(nèi)控標準。

輔料雖然無藥理活性，但卻是制劑的重要組成部分，缺少輔料制劑的性能是無法實現(xiàn)的。藥品中使用到的輔料的性質(zhì)往往是發(fā)生變化的，這些變化往往來源于生產(chǎn)工藝的變化。輔料的某種特性的變化會影響到制劑的性能和功能，應(yīng)充分理解了這些變化對制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。多種輔料的分析檢測技術(shù)為評估這些變化提供了方法，應(yīng)注意積累和總結(jié)。此外，輔料的包裝、貯藏條件對輔料質(zhì)量的影響，例如光、氧、濕、熱等因素都會促進輔料中過氧化物的形成，聚維酮等輔料使用中需注意包裝的合理性和完整性。

可以預(yù)見，隨著我國仿制藥一致性評價工作的深入開展，人們對輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究和控制將會得到前所未有的重視。

[1]白璐,王博,吳疆,任曉文.不同型號甘露醇對吲達帕胺直接壓片的影響研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,29（4）：338-341

[2]趙存婕.探討不同粒度的甘露醇對于直接壓片產(chǎn)品的影響[J].黑龍江醫(yī)藥,2014,27(3):559-562

[3]Dongmei Qiang, Jocelyn A.Gunn, Leon Schultz & Z. Jane Li.Evaluation of the impact of sodium lauryl sulfate source variability on solid oral dosage form development [J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010; 36(12): 1486–1496.

[4]Kelly Zhang, Jackson D.Pellett, Ajit S. Narang, Y. John Wang, Yonghua Taylor Zhang. Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients-A review [J]. Trends in Analytical Chemistry,101 (2018) 34-42.