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有研究表明，同時(shí)使用具有不同物理性質(zhì)的輔料會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，如使用塑性輔料微晶纖維素和脆性輔料無水磷酸氫鈣，可以用直壓工藝制備具有良好機(jī)械強(qiáng)度（拉升強(qiáng)度超過2N/m㎡）、2min內(nèi)快速崩解、15min內(nèi)釋放超過85%藥物的西格列汀速釋片。

微晶纖維素（即：MCC）是一種塑性物料，在壓縮過程中發(fā)生塑性形變。超過屈服應(yīng)力后，其顆粒不可逆地改變形狀，這導(dǎo)致它們的表面積增加和顆粒間結(jié)合力增強(qiáng)。因此，MCC 提供了極好的壓實(shí)性，因此有可能生產(chǎn)出具有非常好的機(jī)械強(qiáng)度的片劑。然而，MCC對(duì)潤(rùn)滑劑和高壓片速度具有高度敏感性。

無水磷酸氫鈣（即：DCPA）是一種脆性無機(jī)化合物，在壓片過程中會(huì)發(fā)生脆性斷裂。在壓片力下，DCPA 顆粒分裂成許多小碎片。這增加了它們的比表面積和潛在結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量，并消除了它們的潤(rùn)滑劑敏感性。用于直壓的 DCPA型號(hào)表現(xiàn)出非常好的流動(dòng)性和可壓性。此外，它們可以顯著地促進(jìn)液體滲入片劑內(nèi)部從而加速崩解?？梢栽谖傅乃嵝原h(huán)境中溶解，這可能進(jìn)一步促進(jìn)藥物從速釋片中釋放。

按表1所示將脆性和塑性輔料按不同比例搭配混合后，按Ph.Eur中第2.9.36章節(jié)關(guān)于粉末流動(dòng)性的描述，測(cè)試混合物的體積和振實(shí)密度，并使用休止角和Carr指數(shù)表征它們的流動(dòng)特性。同時(shí)使用水分測(cè)定儀MX50在105℃的溫度下，以1min內(nèi)質(zhì)量變化小于0.03%為終點(diǎn)，測(cè)定水分含量和干燥失重（LoD）。

表1.塑性和脆性輔料不同比例混合物組成表

將表1混合物在10kN、15kN和20kN三種壓力下壓制片劑，其中壓片機(jī)使用直徑為8mm的平面沖頭，片劑目標(biāo)重量為250mg。后分析片劑硬度（以抗張強(qiáng)度表示）、重量和厚度，方法是基于對(duì)10個(gè)隨機(jī)選擇的片劑的分析計(jì)算平均值。

測(cè)試片劑脆碎度、并在37℃的900ml純化水中測(cè)試6片劑的崩解時(shí)間。

圖1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖：

（A）：堆積密度和振實(shí)密度（n=3的平均值）；（B）混合物的水分含量（LoD）和流動(dòng)性（n=3的平均值）；（C）片劑硬度（抗張強(qiáng)度）（n=10的平均值）；（D）片劑脆碎度（n=3的平均值）；（E）片劑崩解時(shí)間（n=6的平均值）；（F）片劑厚度（n=10）；SD由誤差線表示。

   脆塑比的影響   

圖1(A,B)顯示了改變塑性組分(MCC)和脆性組分(DCPA)的含量比如何影響粉末混合物的物理特性，例如堆積密度和振實(shí)密度、水分含量以及流動(dòng)特性（此處表示為Carr指數(shù)和休止角）。

圖1(A, B)顯示的分析結(jié)果表明，粉末混合物的特性發(fā)生了變化，例如密度（松密度和振實(shí)密度）、流動(dòng)特性（表示為Carr指數(shù)或休止角）以及水分含量 (LoD)，與 DCPA和MCC 的比值變化成正比。MCC含量的增加導(dǎo)致粉末混合物的密度降低，換言之，粉末所占的體積增加。這是由于兩種填充劑/稀釋劑的真密度不同，DCPA 為2.89?g/cm3，MCC為1.51~1.67g/cm3（Rowe 2009）。此外，粉末混合物中MCC含量的增加導(dǎo)致粉末流動(dòng)性變差和水分含量增加。

所有這些因素表明，脆性材料與塑性材料的比例會(huì)影響片劑制造過程以及最終產(chǎn)品的性能。較大體積的粉末，尤其是當(dāng)其流動(dòng)性也較差時(shí)，會(huì)對(duì)壓片過程中粉末填充到模具中產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，它會(huì)導(dǎo)致片劑尺寸/體積的增加。較高的水分含量會(huì)對(duì)含水敏感API的片劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響。

評(píng)估表1中列出的粉末混合物在增加壓片力下的可壓性，并分析生產(chǎn)的片劑的物理性能。結(jié)果如圖1(C-F)所示。

表1描述的粉末混合物壓制成的片劑的機(jī)械性能（硬度和脆碎度）如圖 1(C,D) 所示，其結(jié)果表明，隨著 MCC 含量的增加，硬度和所生產(chǎn)的片劑的脆碎度得到改善。另一方面，可以觀察到，隨著粉末混合物中DCPA 含量的增加，對(duì)施加的壓縮力的敏感性也增加，從而顯著改善了所生產(chǎn)片劑的機(jī)械性能。

DCPA 是一種脆性材料，在壓縮過程中會(huì)發(fā)生碎裂，通常需要更高的壓縮力才能充分發(fā)揮其潛力。即使添加少量的塑性成分，例如 MCC，也可以有效地改善這一特性。

如圖1(E) 所示，壓片混合物中較高含量的 MCC 顯著增加了片劑的崩解時(shí)間，這在一定程度上與其較高的硬度有關(guān)。然而，可以注意到，即使添加少量DCPA 也會(huì)顯著縮短片劑的崩解時(shí)間，這是由于片劑的孔隙率增加和水更容易滲透到其內(nèi)部（Zakowiecki 等人，2019 年）。塑性輔料含量占比大的片劑的崩解時(shí)間對(duì)施加的壓縮力非常敏感。同時(shí)，脆性材料的存在減輕了壓片力對(duì)片劑崩解的影響。

片劑厚度的測(cè)試結(jié)果表明，DCPA 含量的增加導(dǎo)致片劑尺寸顯著減?。▓D3(F)）。此外，含有高含量DCPA 的片劑的厚度隨著壓片力的增加而顯著降低。甚至可以注意到，含有高含量塑性材料的片劑在更高的壓片力下壓制時(shí)往往會(huì)膨脹。這里還應(yīng)該注意的是，DCPA 對(duì)過度潤(rùn)滑不太敏感（Almaya 和 Aburub 2008；Kushner 和 Moore 2010），因此使用它時(shí)可以允許在壓片混合物中應(yīng)用更高濃度的潤(rùn)滑劑，而不會(huì)對(duì)其壓縮性能產(chǎn)生不利影響。

本研究結(jié)果表明，在壓片混合物中使用不同形變類型（即脆性和塑性）的賦形劑會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而可以保留這些輔料的有利品質(zhì)，同時(shí)降低它們的不利特性。在含有MCC 和 DCPA 的壓片混合物的情況下，壓片混合物表現(xiàn)出非常好的壓片性能，可以生產(chǎn)硬度高、脆碎度低、崩解時(shí)間短且尺寸小的片劑。這種混合物在配方開發(fā)過程中具有很大的靈活性。根據(jù)原料藥的性質(zhì)，可以很容易地通過調(diào)整塑性與脆性輔料的比例來定制片劑的目標(biāo)物理特性。

在上述研究的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步搭配西格列汀原料藥進(jìn)行了研究，其結(jié)果表明，將MCC和DCPA 的重量配比為1:1 的混合物在約300MPa的壓力下壓片，是開發(fā)西格列汀制劑的最佳選擇。此研究?jī)?nèi)容和結(jié)論，我們將在后續(xù)推文中展開分析、持續(xù)分享，敬請(qǐng)關(guān)注。