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多年來，磷酸鈣已經(jīng)在制藥技術(shù)中使用。穩(wěn)定的物理和化學(xué)性質(zhì)，使其成為生產(chǎn)固體口服劑型的理想輔料。磷酸鈣鹽主要用作稀釋劑以增加處方量，然而，磷酸鈣的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單純的稀釋劑，充分利用其全部功能可以支持實(shí)現(xiàn)預(yù)期的目標(biāo)。

?磷酸鈣是礦物來源的無機(jī)物質(zhì)，因此具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性。出于同樣的原因，它們與大多數(shù)已知的藥物相溶。但是會與吲哚美辛和四環(huán)素抗生素形成難以吸收的復(fù)合物。三元磷酸鈣（USP）顯示與生育酚乙酸酯不相溶，與其物質(zhì)表面上的大量羥基相關(guān)。

正磷酸的鈣鹽不與水相互作用，因此可以用于以水作為增稠劑的制劑中。由于鈣和磷含量非常高，它們經(jīng)常用于膳食補(bǔ)充劑中。羥基磷灰石由于其鈣磷比與人骨中存在的鈣磷比相當(dāng)，因此使用廣泛。  

基于磷酸鈣的賦形劑具有許多功能特性，使其成為直壓工藝制劑的首選。由于其粒度和形狀，磷酸鈣表現(xiàn)出優(yōu)異的流動性。此外，磷酸鈣能改善流動性差的物料的流動性，使其可以應(yīng)用于直接壓片制備工藝。磷酸鈣具有非常高的密度，允許使用較大量的賦形劑而不增加制劑的大小或當(dāng)使用相同量的賦形劑時降低其用量。

磷酸氫鈣是一種堅(jiān)硬的無機(jī)化合物，在壓縮過程中主要發(fā)生脆性斷裂。由于該性質(zhì)，它們顯示出非常好的壓實(shí)性能，允許制備高硬度片劑。除了用磷酸氫鈣制成的片劑在從模具中排出時不會出現(xiàn)彈性復(fù)原外，其他彈性或塑性材料減壓后常會出現(xiàn)彈性復(fù)原。磷酸氫鈣的另一個重要特征是它們對潤滑劑敏感性低。增加潤滑劑的量或混合時間加長不會顯著影響含有磷酸鈣的粉末混合物的壓實(shí)性能。

制藥市場上有許多不同類型的磷酸鈣鹽，包括粗顆粒等級以及用于濕法制粒的粉末級。本文概述了各種磷酸鈣鹽的最重要特性：

無水磷酸氫鈣：DI-CAFOS?A150和DI-CAFOS?A60

二元磷酸氫鈣二水合物：DI-CAFOS?D160

三堿基磷酸鈣：TRI-CAFOS 500

由德國公司Chemische Fabrik Budenheim（稱為Budenheim）制造，用于直接壓片工藝，有利于更多的制劑處方的實(shí)現(xiàn)。

磷酸氫鈣顆粒（DI-CAFOS?A150，DI-CAFOS?A60和DI-CAFOS?D160）是各種形狀和大小的精細(xì)初級顆粒的聚集體。 SEM照片顯示了幾乎球形的磷酸氫鈣顆粒（圖3）。同時表面均勻且外形良好，有利于與其他成分均勻混合。

三堿基磷酸鈣（TRI-CAFOS?500）的表面很大，其結(jié)構(gòu)類似于海綿（圖4）。由于這種非常特殊的結(jié)構(gòu)，在混合過程中，包括API在內(nèi)的其他物質(zhì)的細(xì)顆?？梢院苋菀椎卣掣皆谳^大的磷酸鹽顆粒上，并提高混合的均勻性。

磷酸鈣的特征在于具有非常高的體積質(zhì)量密度，與顆粒的球形外觀一起提供優(yōu)異的流動性質(zhì)。最重要的是，高密度可以減少片劑或膠囊片重或內(nèi)容物重量而不改變其用量。當(dāng)使用在流動性差或可壓縮性差的API并且克服這些困難時，是非常重要的。

另一個非常重要的方面是，磷酸鈣在水環(huán)境中的性質(zhì)可以影響藥物功效。通常，磷酸鈣在中性或堿性PH下不溶于水性介質(zhì)。然而，它們可溶于稀釋的酸，例如0.1 M鹽酸。這意味著在胃的酸性環(huán)境中它們可完全溶解而不會將API包裹在片劑基質(zhì)中。因此，溶解行為和胃腸道吸收沒有被干擾。此外，與水或水溶液接觸時，磷酸鈣不會溶解或形成水凝膠，它們本身沒有崩解作用。然而，當(dāng)少量常用崩解劑（例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮）加入時會獲得崩解時間非常短的的片劑（圖6）。

二元磷酸鈣不具有吸濕性，并且在實(shí)驗(yàn)室或制造區(qū)域中普遍存在的條件下具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性。如果適當(dāng)儲存，含有這些物質(zhì)的片劑不會發(fā)生片劑硬度的變化。

即使在空氣中存在少量水蒸汽，無水有機(jī)賦形劑形成水合物的趨勢也是眾所周知的。在磷酸氫鈣的情況下沒有觀察到這種負(fù)面影響。還應(yīng)該提到的是，無水磷酸氫鈣（DI-CAFOS?A60和DI-CAFOS?A150）即使長時間與水混合也不會形成水合物。

磷酸氫鈣通過脆性斷裂發(fā)生破碎。由于這種變形機(jī)制，顆粒的比表面積增加，因此粉末顆粒之間的潛在接觸點(diǎn)的量增加。增強(qiáng)的粘合能力允許即使在相對低的壓力下也能生產(chǎn)高硬度的片劑。

三堿基磷酸鈣（TRI-CAFOS?500）表現(xiàn)不同，在壓縮過程中主要發(fā)生塑性變形。其高結(jié)合能力源于較大的比表面積，因此產(chǎn)生大量潛在的接觸點(diǎn)。 

圖5-7顯示了使用由Budenheim制造的四種磷酸氫鈣（DC）、磷酸鈣獲得的片劑的一些物理性質(zhì)的比較 - 片劑硬度（斷裂力）、孔隙率和片劑體積表示的尺寸。片劑含有99.5%的磷酸鈣鹽和0.5%的潤滑劑（硬脂酸鎂）。使用Fette 102i旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（Fette Compacting,Scgwarzenbek,Germany)將粉末混合物壓制成片劑，壓縮力為3KN、20KN和30KN。圖5中顯示的結(jié)果表明無水磷酸氫鈣（DI-CAFOS?A150）和二水合物（DI-CAFOS?D160）都具有非常好的壓片性能，即使在相對低的壓實(shí)力下，也可獲得高硬度（斷裂力）的片劑。還應(yīng)注意，在DI-CAFOS?A150的情況下，壓實(shí)力對片劑硬度具有非常顯著的影響。

DI-CAFOS?A60是一種具有極高密度和極低孔隙率的材料。這些性質(zhì)可用于獲得較小尺寸的片劑或膠囊劑（圖6）。較小的片重或膠囊增加了服用的舒適度，從而提高了患者的依從性，特別是在兒科或老年人中的應(yīng)用。此外，DI-CAFOS?A60可用于設(shè)計(jì)高密度、高于胃液密度的劑型，其定位于胃竇的下部，從而影響胃滯留時間。另一方面，DI-CAFOS?A60的低比表面積需要更高的壓實(shí)力來生產(chǎn)足夠硬度的片劑。

TRI-CAFOS?500不是混合物中的唯一輔料，但是可以作為常用輔料在制劑中使用。當(dāng)在片劑配方中使用的濃度為10-30％時，其大的比表面積增加了粉末混合物的粘合能力，同時促進(jìn)了片劑硬度和孔隙率的增加（圖8-9）。除磷酸氫鈣（DI-CAFOS?A150和TRI-CAFOS?500）外，片劑還含有2％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑和0.5％的硬脂酸鎂作為潤滑劑。還應(yīng)注意的是，除了增加片劑硬度外，含有TRI-CAFOS?500的混合物可以增加片劑基質(zhì)的孔隙率，從而顯著縮短崩解時間（圖10）。

磷酸鈣的許多性質(zhì)，例如優(yōu)異的流動性或高度可壓縮性使其成為直接壓片過程中的理想候選者。由于在磷酸鈣壓縮過程中發(fā)生的主要變形機(jī)制是脆性斷裂，因此這些材料對生產(chǎn)設(shè)備、壓片速度或是否添加潤滑劑的差異不太敏感。在工藝放大過程中，這種穩(wěn)健性可以證明是有利的。本文側(cè)重于磷酸鹽直接壓片的功能特性，但粗級磷酸鈣也可應(yīng)用于濕法或干法制粒過程中，使用它們的優(yōu)點(diǎn)是易于處理。除了高堆積密度外，它們還含有較少部分的細(xì)顆粒。因此，在稱重和篩分過程中會產(chǎn)生少量粉塵。直到最近，賦形劑仍然被認(rèn)為是非活性成分，僅用于增加粉末重量或體積并促進(jìn)其進(jìn)一步加工。然而，現(xiàn)在眾所周知，它們也可能對藥物的長期穩(wěn)定性及其功效產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，值得我們更多關(guān)注。