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?自從優(yōu)普惠成為德國(guó)Budenheim的藥用級(jí)磷酸鹽中國(guó)獨(dú)家授權(quán)經(jīng)銷商，并在國(guó)內(nèi)開始推廣后，我們陸續(xù)收到了不少客戶的反饋，其中被反復(fù)提及的一條是：在氨氯地平長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察中，發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)和原研制劑絡(luò)活喜有較大的差異，經(jīng)常性的檢測(cè)不合格，但在對(duì)API、輔料、光照等多因素檢測(cè)驗(yàn)證后，仍然確定不了原因，這讓他們很是苦惱。經(jīng)過(guò)查原研處方查到Budenheim，從而找到優(yōu)普惠，希望我們提供一些思路，協(xié)助解決此問(wèn)題。

經(jīng)過(guò)對(duì)原研制劑相關(guān)專利的查詢和研究，本文將從磷酸鹽對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響著手，嘗試對(duì)此問(wèn)題提供一個(gè)解題思路，供各位客戶參考驗(yàn)證。

1、氨氯地平原研配方組成

配方由API、微晶纖維素102、無(wú)水磷酸氫鈣A60、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂組成，過(guò)篩混合后直接壓片。

2、不同供應(yīng)商無(wú)水磷酸氫鈣的影響

這一部分將引用輝瑞苯磺酸氨氯地平馬來(lái)酸鹽的專利內(nèi)容來(lái)加以說(shuō)明。在此專利中，共設(shè)置了A-F六組試驗(yàn)，其中A、B組使用了Budenheim的無(wú)水磷酸氫鈣A60；C、D組使用了美國(guó)供應(yīng)商提供的無(wú)水磷酸氫鈣；E、F組使用了日本供應(yīng)商提供的無(wú)水磷酸氫鈣。

其穩(wěn)定性考察結(jié)果如何呢？馬上來(lái)看。

試驗(yàn)結(jié)果：

表1.   0℃/75%RH條件下的穩(wěn)定性考察，敞口皿：

| 數(shù)據(jù)來(lái)源：專利-含有氨氯地平馬來(lái)酸鹽的藥物組合物

從此數(shù)據(jù)可以看到，在考察期伊始，使用Budenheim無(wú)水磷酸氫鈣A60的A、B組的0天的有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)比其他四組略高，但是隨著考察時(shí)間的變化，A、B組有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)緩慢，而使用美國(guó)供應(yīng)商提供的無(wú)水磷酸氫鈣C、D組和使用日本供應(yīng)商提供的無(wú)水磷酸氫鈣E、F組，其有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯比A、B組要高。

由此可見，在試驗(yàn)條件下，無(wú)論是1個(gè)月還是3個(gè)月的考察期，相對(duì)來(lái)說(shuō)，使用Budenheim無(wú)水磷酸氫鈣A60的實(shí)驗(yàn)組（A、B組）的有關(guān)物質(zhì)控制得最好，API降解（氨氯地平天冬氨酸）也最少。

3、有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)過(guò)多的原因分析

使用不同供應(yīng)商的無(wú)水磷酸氫鈣，在穩(wěn)定性考察期間的有關(guān)物質(zhì)差別為什么這么大？這其實(shí)由氨氯地平的本身性質(zhì)決定了，專利內(nèi)容顯示，氨氯地平和微晶纖維素的藥物組合物大致上呈現(xiàn)pH約為6，相應(yīng)的氨氯地平苯磺酸鹽組合物大致上pH約為7，相應(yīng)的氨氯地平游離堿組合物大致pH約為9，絡(luò)活喜片劑呈現(xiàn)的典型pH范圍在7.05-7.35（在20wt%的漿液中測(cè)得）。因而具有pH效應(yīng)的輔料更適合應(yīng)用在此制劑中，可以讓藥物組合物整體pH處在5.5-7.0范圍內(nèi)。

三家供應(yīng)商無(wú)水磷酸氫鈣的pH情況如何呢？見表2。

表2.   各供應(yīng)商無(wú)水磷酸氫鈣pH情況

| 數(shù)據(jù)來(lái)源：專利-含有氨氯地平馬來(lái)酸鹽的藥物組合物

將表2所示的磷酸氫鈣pH值與表1的穩(wěn)定性考察結(jié)果比對(duì)，不難看出磷酸氫鈣的pH值對(duì)氨氯地平馬來(lái)酸鹽產(chǎn)品穩(wěn)定性考察中有關(guān)物質(zhì)影響的相關(guān)性，pH呈弱堿性的Budenheim無(wú)水磷酸氫鈣更適合本制劑產(chǎn)品。

4、氨氯地平其他輔料推薦

微晶纖維素102：東辰制藥TC102，粒徑85-125μm，松密度0.28-0.33g/cm3，流動(dòng)性好，CDE登記號(hào)F20180000805。

羧甲淀粉鈉：DFE，CDE登記號(hào)F20170000059。
硬脂酸鎂：馬林克羅。

上述輔料都可聯(lián)系優(yōu)普惠獲取樣品。